Medikamente gegen das Multiple Myelom nach Risiko von Nervenschäden in drei Neuropathietypen eingestuft

Das Behandlungsregime des Multiplen Myeloms (MM) wurde in den letzten zwei Jahrzehnten durch immunmodulatorische Medikamente (IMIDs – Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid) und Proteasom-Inhibitoren (PIs – Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib) grundlegend verändert. Obwohl diese Wirkstoffe die Überlebensraten erheblich verbessert haben, bleibt die medikamenteninduzierte periphere Neuropathie eine der klinisch bedeutsamsten Nebenwirkungen: Sie beeinträchtigt die Lebensqualität, erzwingt Dosisreduktionen und verursacht höhere Behandlungskosten. Eine in dieser Arbeit zitierte brasilianische Querschnittsstudie ergab, dass 90,3 % der MM-Patienten eine chemotherapieinduzierte periphere Neuropathie berichteten, wobei 62,7 % schwere Symptome aufwiesen. Trotz dieser erheblichen Belastung lagen bislang nur begrenzte Vergleichsdaten zu Neuropathie-Subtypen – sensorisch, motorisch und autonom – für diese sechs Medikamente vor.

Diese retrospektive Pharmakovigilanz-Studie wertete VigiBase aus, die globale Datenbank der WHO für individuelle Fallsicherheitsberichte (ICSRs), und extrahierte alle deduplizierten Berichte, die zwischen dem 1. Dezember 2001 und dem 31. Mai 2023 eingereicht wurden und bei denen mindestens ein PI oder IMID als vermutetes oder interagierendes Medikament aufgeführt war. Fälle peripherer Neuropathie wurden anhand von vier bevorzugten MedDRA-Termen (neuropathy peripheral, autonomic neuropathy, peripheral motor neuropathy, peripheral sensory neuropathy) sowie der standardisierten MedDRA-Abfrage (SMQ) für periphere Neuropathie identifiziert. Die Disproportionalität wurde mittels des Reporting Odds Ratio (ROR) mit 95-%-Konfidenzintervallen und der bayesianischen Informationskomponente (IC) bewertet, wobei Signale als ROR unteres KI > 1 und IC > 0 definiert wurden.

Alle sechs Medikamente erzeugten Disproportionalitätssignale für periphere sensorische Neuropathie sowie für die übergeordnete SMQ-Kategorie periphere Neuropathie. Hinsichtlich motorischer und autonomer Subtypen zeigten sich jedoch deutliche Unterschiede zwischen den Wirkstoffen. Bortezomib wies das stärkste motorische Neuropathiesignal aller analysierten Medikamente auf (ROR 63,87; 95-%-KI: 51,78–78,80), gefolgt von Thalidomid (ROR 30,62; 95-%-KI: 22,67–41,40), Pomalidomid (ROR 5,03; 95-%-KI: 2,91–8,69) und Lenalidomid (ROR 2,95; 95-%-KI: 2,11–4,14). Carfilzomib und Ixazomib erzeugten keine signifikanten motorischen Neuropathiesignale, was auf ein günstigeres motorisches Sicherheitsprofil der PIs der zweiten Generation hindeutet.

Für autonome Neuropathie wurden Signale für Bortezomib (ROR 12,90; 95-%-KI: 9,01–18,47), Ixazomib (ROR 19,01; 95-%-KI: 7,89–45,80), Carfilzomib (ROR 9,35; 95-%-KI: 3,01–29,10) und Thalidomid (ROR 8,86; 95-%-KI: 4,21–18,70) nachgewiesen. Bemerkenswert ist, dass Lenalidomid und Pomalidomid keine Signale für autonome Neuropathie zeigten, was darauf hindeutet, dass neuere IMIDs ein geringeres autonomes Risiko aufweisen. Gruppeninterne Vergleiche zeigten, dass Bortezomib über die meisten Neuropathie-Subtypen hinweg signifikant höhere Neuropathie-Melderaten aufwies als Carfilzomib und Ixazomib, während Thalidomid höhere Signale als Lenalidomid und Pomalidomid zeigte.

Diese Erkenntnisse haben unmittelbare klinische Konsequenzen. Kliniker, die MM-Patienten betreuen, sollten beachten, dass Bortezomib das höchste kombinierte Risiko sowohl für motorische als auch autonome Neuropathie birgt, während PIs der zweiten Generation (Carfilzomib, Ixazomib) für die Motorik sicherer erscheinen. Unter den IMIDs weist Thalidomid das breiteste Neuropathie-Risikoprofil auf. Die Studie unterstützt subtypspezifische Überwachungsstrategien – beispielsweise das Screening auf orthostatische Hypotonie und Magenentleerungsstörungen bei Patienten unter Bortezomib oder Ixazomib sowie auf distale Muskelschwäche bei Patienten unter Thalidomid. Zu den Einschränkungen zählen die inhärenten Verzerrungen von Spontanmeldesystemen (Untererfassung, Confounding by Indication und fehlende Möglichkeit zur Kausalitätsfeststellung) sowie der Umstand, dass MM-Patienten häufig Kombinationstherapien erhalten, was die Zuordnung einer Neuropathie zu einem einzelnen Wirkstoff erschwert.