SIRT6-Protein hebt Glioblastom-Medikamentenresistenz durch epigenetischen Mechanismus auf

Glioblastom ist die aggressivste Form von Hirnkrebs; über 50 % der Patienten entwickeln eine Resistenz gegenüber Temozolomid, der standardmäßig eingesetzten Chemotherapie. Diese Resistenz schränkt die Behandlungsoptionen erheblich ein und trägt zur verheerenden Prognose dieser Krebserkrankung bei.

Forscher untersuchten die Rolle von SIRT6, einer NAD+-abhängigen Deacetylase, die für ihre Langlebigkeitsvorteile bekannt ist, bei der Temozolomid-Resistenz. Sie entdeckten, dass ein nuklearer SIRT6-Mangel ein charakteristisches Merkmal chemotherapieresistenter Glioblastomzellen ist, was darauf hindeutet, dass dieses Protein eine entscheidende Schutzfunktion gegen die Entstehung von Resistenzen übernimmt.

Die Studie zeigte, dass SIRT6 wirkt, indem es Lactyl-Modifikationen vom Histon H3K9 entfernt – ein epigenetischer Mechanismus, der die Transkription des MGMT-Gens unterdrückt. MGMT kodiert ein DNA-Reparaturenzym, das durch Temozolomid verursachte DNA-Schäden behebt und Krebszellen dadurch therapieresistent macht. Indem SIRT6 die H3K9-Lactylierung reduziert, hält es die MGMT-Expression niedrig und bewahrt so die Sensitivität der Krebszellen gegenüber der Chemotherapie.

Als Forscher die SIRT6-Aktivität mithilfe der Verbindung MDL-800 in Kombination mit Temozolomid steigerten, beobachteten sie sowohl in Labor- als auch in Tierversuchen eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums sowie eine erhöhte Sterblichkeit der Krebszellen. Entscheidend ist, dass dieser therapeutische Effekt die Translokation von SIRT6 in den Zellkern erforderte, wo es auf Histone zugreifen und diese modifizieren kann.

Diese Erkenntnisse etablieren den SIRT6-H3K9-Lactylierung-MGMT-Signalweg als angreifbare Schwachstelle zur Überwindung von Chemotherapieresistenz. Die Forschungsergebnisse legen nahe, dass SIRT6-Aktivatoren als Kombinationstherapien eingesetzt werden könnten, um die Wirksamkeit von Temozolomid bei resistenten Glioblastompatienten wiederherzustellen und damit die Behandlungsergebnisse bei dieser verheerenden Erkrankung potenziell zu verbessern.