Talquetamab zeigt 60%ige Ansprechrate bei japanischen Myelom-Patienten ohne dosislimitierende Toxizität

Multiples Myelom bleibt eine schwer behandelbare Krebserkrankung, da nahezu alle Patienten früher oder später einen Rückfall erleiden – selbst nach modernen Kombinationstherapien. In Japan werden jährlich etwa 4.000 Todesfälle auf das Myelom zurückgeführt, und Patienten, die gegenüber allen drei wichtigen Wirkstoffklassen – Proteasom-Inhibitoren, immunmodulatorischen Wirkstoffen und Anti-CD38-Antikörpern – refraktär geworden sind, haben ein medianes Gesamtüberleben von nur 12,4 Monaten bei Ansprechraten von rund 30 %. Für diese tripelklassenrefraktäre Population werden dringend neuartige Wirkmechanismen benötigt.

Talquetamab ist ein erstklassiger humanisierter bispezifischer Antikörper, der gleichzeitig CD3 auf T-Zellen und GPRC5D auf malignen Plasmazellen bindet und zytotoxische T-Zellen dazu veranlasst, Myelomzellen abzutöten. GPRC5D wird auf Plasmazellen stark exprimiert, während die Expression in normalem Gewebe gering ist, was es zu einem attraktiven Angriffspunkt macht. Die globale Phase-1/2-Studie MonumenTAL-1 legte zwei empfohlene Phase-2-Dosen fest – 400 µg/kg wöchentlich (QW) und 800 µg/kg alle zwei Wochen (Q2W) – mit Gesamtansprechraten von 74,1 % bzw. 71,7 %. Diese japanische Phase-1-Studie wurde konzipiert, um Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit speziell in einer japanischen Patientenpopulation zu bestätigen.

Die Studie schloss zwischen Mai 2021 und einem Datenstichtag vom 9. Februar 2024 insgesamt 15 Patienten an 6 Standorten in Japan ein. Die Patienten wurden in drei Kohorten eingeteilt: Kohorte 1 erhielt 135 µg/kg QW (n=4), Kohorte 2 erhielt 400 µg/kg QW (n=5) und Kohorte 3 erhielt 800 µg/kg Q2W (n=6). Die Population war intensiv vorbehandelt, mit einem medianen von 5,0 vorangegangenen Therapielinien (Spanne 2–16); 73,3 % hatten eine vorherige Fünffachtherapie erhalten, 80 % waren tripelklassenrefraktär, und 20 % hatten zuvor eine BCMA-gerichtete CAR-T-Zelltherapie erhalten. Hochrisiko-Zytogenetik-Anomalien lagen bei 66,7 % der Patienten vor.

In keiner Kohorte wurden dosislimitierende Toxizitäten, behandlungsbedingte Todesfälle oder therapiebedingte Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet. Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Neutropenie (60,0 %), Lymphopenie (53,3 %) und Zytokinfreisetzungssyndrom (46,7 %), von denen die Mehrzahl Grad 1 oder 2 aufwies. GPRC5D-bedingte unerwünschte Ereignisse von klinischem Interesse – Dysgeusie, Hauttoxizität, Nagelerkrankungen und Mundtrockenheit – waren alle Grad 2 oder niedriger. Die pharmakokinetische Analyse bestätigte dosisporportionale Anstiege der Talquetamab-Exposition, die mit den globalen Daten übereinstimmen, ohne unerwartete Akkumulationen oder Immunogenitätssignale.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,0 Monaten über alle Kohorten hinweg betrug die Gesamtansprechrate (ORR; partielle Remission oder besser) 60,0 % (95 % KI: 32,3 %–83,7 %). Ansprechen wurde in Kohorte 1 (135 µg/kg QW: 2/4 Patienten), Kohorte 2 (400 µg/kg QW: 3/5 Patienten) und Kohorte 3 (800 µg/kg Q2W: 4/6 Patienten) beobachtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1,1 Monate, und die mediane Ansprechdauer war zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht. Diese Ergebnisse stimmen mit denen der globalen MonumenTAL-1-Studie überein, was das Vertrauen stärkt, dass die Wirksamkeit von Talquetamab ethnische Populationen übergreifend gilt, und unterstützt seine regulatorische und klinische Anwendung in Japan bei intensiv vorbehandeltem RRMM.