86 médicaments anticancéreux cartographiés contre 758 kinases ouvrent de nouvelles perspectives de repositionnement
Un criblage de référence des inhibiteurs de kinases approuvés révèle que 94 % des mutations cancéreuses sont déjà ciblables — et met au jour de surprenantes nouvelles utilisations de médicaments existants.
Résumé
Des chercheurs du Fred Hutchinson Cancer Center ont testé de manière systématique 86 médicaments approuvés bloquant les kinases contre 758 protéines kinases — dont des centaines de variants mutants à l'origine de cancers. L'étude a considérablement élargi le nombre de kinases pouvant être ciblées par des médicaments existants, passant de 89 à 235. Fait crucial, 94 % des mutations connues comme moteurs de cancer et 97 % des fusions géniques présentes dans le jeu de données ont été inhibées par au moins un médicament déjà approuvé. L'équipe a également validé plusieurs associations médicament-cible inattendues : un médicament contre le cancer du poumon s'est révélé prometteur contre le cancer du pancréas, un autre contre le glioblastome, et un troisième pourrait permettre de surmonter la résistance aux médicaments dans certaines tumeurs. Un outil web gratuit appelé KIRHub a été mis à disposition des cliniciens et des chercheurs afin qu'ils puissent explorer l'ensemble du jeu de données pour guider les décisions de traitement oncologique de précision.
Résumé détaillé
Les protéines kinases — des enzymes qui régulent presque tous les aspects de la signalisation cellulaire — comptent parmi les cibles thérapeutiques les plus importantes en oncologie. Plus de 100 inhibiteurs de kinases ont désormais été approuvés par les autorités réglementaires, mais la plupart ont été développés pour des indications restreintes. Une question majeure en oncologie est de savoir si ces médicaments pourraient être repositionnés pour traiter des cancers impliquant des mutations différentes mais apparentées.
Pour y répondre, des chercheurs du Fred Hutchinson Cancer Center et de Reaction Biology ont réalisé le profilage biochimique le plus exhaustif à ce jour des inhibiteurs de kinases approuvés. Ils ont testé 86 des quelque 100 inhibiteurs de kinases approuvés sur un panel de 758 kinases — dont 409 kinases de type sauvage (normales) et 349 variants oncogéniques (à l'origine de cancers), couvrant des mutations ponctuelles et des fusions géniques.
Les résultats sont frappants. Le nombre de kinases considérées comme ciblables par les médicaments approuvés existants est passé de 89 à 235 — plus que doublant le paysage thérapeutique. Quatre-vingt-quatorze pour cent des mutations oncogéniques et 97 % des fusions géniques du jeu de données ont été inhibées par au moins un médicament approuvé existant, ce qui suggère que de nombreux patients porteurs de mutations rares ou résistantes aux traitements pourraient déjà disposer d'une option thérapeutique viable.
L'équipe a validé expérimentalement plusieurs découvertes de repositionnement. Le tepotinib, approuvé pour le cancer du poumon, s'est révélé cibler la voie IRAK1/4-cholestérol dans le glioblastome. Le brigatinib, un autre médicament contre le cancer du poumon, a montré une activité contre la voie MARK2/3-Hippo dans le cancer du pancréas. Le gilteritinib, utilisé dans la leucémie, a démontré sa capacité à surmonter la résistance médicamenteuse et les métastases induites par les mutations de MET.
Afin de rendre ces résultats exploitables, les chercheurs ont publié KIRHub, un outil en ligne gratuit permettant aux cliniciens et aux scientifiques d'interroger les données relatives aux inhibiteurs de kinases de type sauvage et mutants. Parmi les réserves à formuler : les tests biochimiques ne reproduisent pas fidèlement les conditions cellulaires ou in vivo, et la validation clinique des candidats au repositionnement nécessitera des essais supplémentaires.
Principales conclusions
- Druggable kinases expanded from 89 to 235 using only already-approved drugs.
- 94% of cancer-driving mutations are inhibited by at least one existing approved drug.
- Tepotinib shows new activity against IRAK1/4-cholesterol pathway in glioblastoma.
- Brigatinib targets MARK2/3-Hippo pathway, suggesting utility in pancreatic cancer.
- Gilteritinib can overcome MET mutation-driven drug resistance and tumor metastasis.
Méthodologie
L'étude a utilisé un dosage biochimique de kinases pour établir le profil de 86 inhibiteurs de kinases approuvés contre 758 kinases, dont 409 de type sauvage et 349 variants oncogéniques (mutations ponctuelles et fusions). Les principaux résultats de repositionnement ont été validés expérimentalement dans des modèles cancéreux pertinents. Un outil web associé, KIRHub, a été développé pour permettre une exploration libre de l'ensemble des données.
Limites de l'étude
Ce résumé est basé uniquement sur le résumé de l'article, car le texte intégral n'est pas en libre accès. Les tests biochimiques de kinase mesurent la liaison directe et l'inhibition, mais ne tiennent pas compte de la pharmacocinétique cellulaire, de la toxicité hors cible, ni de l'efficacité in vivo. Les candidats au repositionnement thérapeutique identifiés ici nécessiteront une validation clinique avant toute utilisation chez les patients.
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