Des bactéries vivant à l'intérieur des tumeurs favorisent la propagation du cancer et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques

La découverte que des bactéries résident non seulement dans le microenvironnement tumoral, mais physiquement à l'intérieur des cellules cancéreuses, a fondamentalement modifié notre compréhension de la biologie du cancer. Cette revue exhaustive, publiée dans <em>Military Medical Research</em>, synthétise les résultats d'études de séquençage à grande échelle, de recherches mécanistiques et de stratégies thérapeutiques émergentes afin de dresser un état des lieux de ce qui est connu — et de ce qui demeure inconnu — concernant le microbiote intratumoral, avec un focus particulier sur les bactéries intracellulaires et leur rôle dans la progression tumorale et le traitement du cancer.

L'étude de référence de Nejman et al. a analysé 1 010 échantillons tumoraux et 516 échantillons de tissus sains issus de sept types de cancers — sein, poumon, ovaire, pancréas, mélanome, os et cerveau — et a mis en évidence un enrichissement bactérien dans tous les types tumoraux par rapport aux témoins. De manière cruciale, des bactéries ont été détectées même dans des tumeurs anatomiquement isolées telles que le glioblastome et le cancer de l'ovaire, excluant ainsi une simple contamination de surface. Par séquençage 16S rRNA, l'étude a démontré que les compositions microbiennes intratumorales sont spécifiques du type de cancer, avec des différences significatives de diversité bêta et des profils de microbiome distincts aux niveaux de l'ordre et de l'espèce. Des capacités métaboliques spécifiques — telles que la dégradation de l'hydroxyproline dans les tumeurs osseuses et le traitement des substances chimiques de la fumée de cigarette dans le cancer du poumon — pourraient expliquer pourquoi certains taxons bactériens colonisent préférentiellement des types de cancers spécifiques.

La revue détaille trois voies proposées par lesquelles les bactéries pénètrent dans les cellules cancéreuses : l'invasion directe via l'endocytose et la macropinocytose, l'exploitation de la dynamique du cytosquelette (notamment la polymérisation de l'actine et les réseaux de microtubules), et le détournement des voies d'autophagie qui éliminent normalement les agents pathogènes intracellulaires. Une fois à l'intérieur, les bactéries déploient de multiples stratégies de survie, notamment la formation de biofilms, la manipulation de la dégradation lysosomale et la suppression de la production d'espèces réactives de l'oxygène. Il est notable que les bactéries intracellulaires se sont révélées capables d'augmenter significativement le potentiel métastatique — les bactéries résidant dans les cellules cancéreuses peuvent les protéger lors de leur circulation dans le flux sanguin en favorisant le remodelage du cytosquelette qui facilite l'extravasation vers des sites distants.

Les effets immunomodulateurs des bactéries intratumorales sont complexes et bidirectionnels. Ces microbes peuvent activer les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (TLRs, NLRs) sur les cellules immunitaires, déclenchant des cascades inflammatoires qui, paradoxalement, recrutent à la fois des cellules immunitaires anti-tumorales et créent des niches immunosuppressives. Les métabolites d'origine bactérienne, notamment les acides gras à chaîne courte et les lipopolysaccharides, modulent la différenciation des lymphocytes T, la polarisation des macrophages et la fonction des cellules dendritiques au sein du microenvironnement immunitaire tumoral. La reprogrammation épigénétique via les métabolites bactériens — altérant les profils de méthylation du DNA et de modification des histones dans les cellules cancéreuses — représente un autre mécanisme par lequel les microbes intratumoraux influencent l'évolution tumorale et la résistance aux traitements.

La section sans doute la plus prometteuse sur le plan clinique de cette revue porte sur l'exploitation thérapeutique des bactéries intratumorales. Des souches bactériennes modifiées — notamment des espèces atténuées de <em>Salmonella</em>, <em>Listeria</em> et <em>Clostridium</em> — sont développées comme vecteurs d'administration de médicaments ciblant la tumeur, capables de coloniser préférentiellement les cœurs tumoraux hypoxiques inaccessibles aux thérapies conventionnelles. Les approches de biologie synthétique permettent de programmer les bactéries pour qu'elles produisent in situ des agents anti-tumoraux, des cytokines ou des modulateurs d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Des essais cliniques de phase précoce utilisant des vecteurs bactériens ont apporté une preuve de concept pour la colonisation tumorale et l'administration de charges thérapeutiques. La revue souligne également que les stratégies de co-traitement antibiotique peuvent sensibiliser les tumeurs à la chimiothérapie en éliminant les bactéries qui inactivent métaboliquement des médicaments comme la gemcitabine — une découverte aux implications cliniques immédiates pour le traitement du cancer du pancréas.