Les niveaux de TMEM106B dans le LCR reflètent la sévérité de la démence frontotemporale et l'atrophie cérébrale
Une nouvelle étude sur les biomarqueurs montre que la protéine TMEM106B dans le LCR diminue avec l'aggravation de la DFT et prédit l'atrophie cérébrale ainsi qu'un déclin plus rapide.
Résumé
Les chercheurs ont mesuré la protéine TMEM106B dans le liquide céphalorachidien (LCR) de 654 personnes réparties en deux cohortes indépendantes — certaines atteintes de démence frontotemporale (DFT), d'autres de la maladie d'Alzheimer, et des témoins en bonne santé. Des taux plus faibles de TMEM106B dans le LCR étaient systématiquement associés à une maladie plus sévère, à des volumes cérébraux frontotemporaux réduits et à une progression clinique plus rapide sur deux ans. Il est important de noter que les taux de TMEM106B dans le LCR étaient également influencés par le variant génétique de chaque individu au niveau du site rs1990622 de TMEM106B : les porteurs du génotype protecteur G/G présentaient des taux dans le LCR plus faibles que les porteurs du génotype A/A. Le TMEM106B dans le LCR ne permettait pas de distinguer les sous-types de DFT les uns des autres ni de la maladie d'Alzheimer, mais son association avec la sévérité était indépendante de la chaîne légère des neurofilaments, un marqueur bien établi de la neurodégénérescence.
Résumé détaillé
La dégénérescence lobaire frontotemporale (DLFT) est l'une des principales causes de démence à début précoce, mais les biomarqueurs biologiques fiables permettant de suivre la sévérité de la maladie dans ses différents sous-types restent rares. TMEM106B — une protéine lysosomale codée par un gène situé sur le chromosome 7 — est apparu comme un facteur majeur de susceptibilité génétique à la DLFT, et des agrégats de protéine TMEM106B ont été identifiés dans des cerveaux vieillissants ainsi que dans de multiples affections neurodégénératives. Cette étude constitue la première investigation à grande échelle du TMEM106B dans le liquide céphalorachidien (LCR) en tant que biomarqueur quantifiable dans des populations cliniques atteintes de DLFT.
Les investigateurs ont recruté les participants au sein de deux cohortes multicentriques indépendantes. La cohorte de découverte (n = 271 ; 51 % de femmes ; âge médian 59 ans) comprenait des individus atteints de DLFT sporadique confirmée neuropathologiquement, des porteurs présymptomatiques ou symptomatiques de variants pathogènes dans les gènes C9orf72, GRN ou MAPT, ainsi que des témoins sains. La cohorte de validation (n = 383 ; 48 % de femmes ; âge médian 64 ans) incluait des patients atteints de DFT sporadique diagnostiquée cliniquement, de la maladie d'Alzheimer (MA) et des témoins. Le TMEM106B dans le LCR a été quantifié par protéomique à base d'aptamères (SomaScan v3.0 pour la découverte, v4.1 pour la validation). Les volumes cérébraux en IRM et les scores de sévérité clinique longitudinaux sur deux ans ont été intégrés aux mesures du LCR.
Un taux plus faible de TMEM106B dans le LCR était significativement associé à une sévérité clinique de la maladie plus élevée dans les deux cohortes (β = −0,15 ; IC 95 %, −0,24 à −0,04 ; P = ,003). Fait crucial, cette association était indépendante de la chaîne légère des neurofilaments (NfL), un marqueur bien validé de neurodégénérescence, ce qui suggère que le TMEM106B capture une dimension biologique distincte du fardeau de la maladie. Un taux plus faible de TMEM106B dans le LCR était également fortement associé à des volumes cérébraux frontotemporaux plus petits à l'IRM (β = 0,42 ; IC 95 %, 0,24–0,61 ; P < ,001), et les participants présentant des niveaux plus faibles à l'inclusion montraient une progression clinique plus rapide au cours des deux années suivantes (β = −2,21 ; IC 95 %, −3,70 à −0,72 ; P = ,001).
Un résultat génétique remarquable a émergé : le génotype TMEM106B rs1990622 — précédemment associé au risque de DLFT — influençait directement les taux de TMEM106B dans le LCR. Les individus porteurs du génotype protecteur G/G présentaient des taux de TMEM106B dans le LCR significativement plus faibles que ceux porteurs du génotype à risque A/A, indépendamment de leur diagnostic neuropathologique sous-jacent ou de la mutation causatrice de la maladie. Cet effet du génotype a été observé aussi bien dans les groupes de DLFT familiale (C9orf72, GRN, MAPT) que sporadique, indiquant un mécanisme génétiquement régulé qui module les taux protéiques dans le compartiment du système nerveux central.
Il est notable que le TMEM106B dans le LCR ne permettait pas de discriminer entre les sous-types de DLFT (par exemple, la variante comportementale de la DFT par rapport à l'aphasie primaire progressive), ni entre la DLFT et la maladie d'Alzheimer, ce qui limite sa spécificité diagnostique. Les auteurs interprètent cela comme étant cohérent avec le fait que le TMEM106B serait un marqueur général du stress lysosomal ou neuronal, commun aux protéinopathies neurodégénératives, plutôt qu'un indicateur spécifique à une maladie. Ce résultat soulève également des questions intrigantes quant à la possibilité que des interventions ciblant la fonction lysosomale puissent moduler les taux de TMEM106B. Le plan transversal de l'étude pour la plupart des analyses, ainsi que l'utilisation de versions différentes du test SomaScan entre les cohortes, constituent d'importantes réserves méthodologiques qui invitent à une interprétation prudente des comparaisons quantitatives.
Principales conclusions
- Lower CSF TMEM106B associated with greater disease severity across both cohorts (β = −0.15; 95% CI −0.24 to −0.04; P = .003)
- Lower CSF TMEM106B linked to smaller frontotemporal brain volumes on MRI (β = 0.42; 95% CI 0.24–0.61; P < .001)
- Low baseline CSF TMEM106B predicted faster 2-year clinical progression (β = −2.21; 95% CI −3.70 to −0.72; P = .001)
- TMEM106B rs1990622 protective G/G genotype carriers had lower CSF TMEM106B than risk A/A carriers, regardless of diagnosis
- Association of CSF TMEM106B with disease severity was independent of neurofilament light chain (NfL)
- CSF TMEM106B did not differentiate FTLD subtypes from each other or from Alzheimer disease
- Findings replicated across discovery (n = 271) and independent validation (n = 383) cohorts spanning familial and sporadic FTD
Méthodologie
Il s'agissait d'une étude transversale avec un suivi longitudinal de 2 ans, menée auprès de deux cohortes multicentriques indépendantes (n total = 654) recrutées à l'UCSF et au sein du consortium ALLFTD entre avril 2009 et juillet 2023. Le TMEM106B dans le LCR a été quantifié par protéomique à base d'aptamères (SomaScan v3.0 pour la phase de découverte ; v4.1 pour la validation), et les critères de jugement comprenaient les scores de sévérité clinique CDR Sum of Boxes, les volumes cérébraux frontotemporaux dérivés de l'IRM, ainsi que le taux de progression clinique. Les analyses statistiques ont recouru à des tests paramétriques incluant des modèles de régression linéaire ajustés sur l'âge, le sexe et les covariables pertinentes, avec des analyses de sous-groupes génotypiques stratifiées selon le statut TMEM106B rs1990622.
Limites de l'étude
Les analyses principales étaient transversales, ce qui limite les inférences causales concernant la question de savoir si les variations de TMEM106B précèdent ou suivent le déclin clinique au fil du temps. Les deux cohortes ont utilisé des versions différentes du test SomaScan (v3.0 vs v4.1), ce qui pourrait introduire des différences quantitatives compliquant la comparaison directe des niveaux absolus de TMEM106B. Plusieurs auteurs ont déclaré percevoir des honoraires de conseil ou des subventions de recherche de la part de sociétés pharmaceutiques (notamment Alector, Eli Lilly, Biogen, Novartis) ayant des intérêts dans les traitements de la DFT, ce qui représente des conflits d'intérêts potentiels.
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