Premier essai clinique chez l'homme d'un médicament D-peptidique oral ciblant les oligomères toxiques de la maladie d'Alzheimer achevé
Le contraloid acetate, un peptide oral entièrement composé d'acides aminés de forme D, conçu pour désassembler les oligomères toxiques d'amyloïde bêta, a achevé son premier essai de sécurité chez l'humain portant sur 40 volontaires sains.
Résumé
Des chercheurs ont mené la première étude humaine sur le Contraloid acetate (également connu sous le nom de PRI-002 ou RD2), un médicament oral conçu pour désassembler directement les oligomères toxiques d'amyloïde bêta considérés comme le moteur de la maladie d'Alzheimer. Contrairement à la plupart des médicaments contre Alzheimer qui ciblent les plaques, Contraloid vise à démanteler les oligomères plus petits et solubles qui agissent comme des prions et propagent la neurodégénérescence. Cet essai de Phase I à doses uniques croissantes a recruté 40 volontaires sains afin d'évaluer l'innocuité et la tolérance à des doses progressivement plus élevées. Le composé est constitué d'acides aminés entièrement de configuration D, ce qui le rend résistant à la dégradation protéique normale, et il est capable de franchir la barrière hémato-encéphalique. Les résultats précliniques obtenus sur trois modèles murins différents ont montré une amélioration des fonctions cognitives et un ralentissement de la neurodégénérescence même lors d'une administration orale, fournissant ainsi la justification scientifique de cet essai humain.
Résumé détaillé
La maladie d'Alzheimer demeure l'un des besoins médicaux non satisfaits les plus urgents au monde, et le domaine peine à produire des thérapies modificatrices de la maladie efficaces. La plupart des efforts passés se sont concentrés sur l'élimination des plaques amyloïdes dans le cerveau, mais des données émergentes suggèrent que les oligomères d'amyloïde bêta solubles de petite taille — et non les plaques — pourraient être les principales espèces toxiques à l'origine de la perte de mémoire et de la neurodégénérescence. L'acétate de contraloid a été spécifiquement conçu pour cibler cette cible.
Le contraloid (également appelé RD2 ou PRI-002) est un all-D-peptide biodisponible par voie orale, ce qui signifie que ses acides aminés sont des images en miroir de la forme naturelle. Cette structure inhabituelle rend le médicament très résistant à la dégradation enzymatique, permettant potentiellement une administration orale stable. Son mécanisme d'action proposé consiste à désassembler directement les oligomères toxiques d'amyloïde bêta — qui se comportent comme des prions dans leur toxicité autoréplicante et propagatrice — en monomères inoffensifs, sans cibler les niveaux totaux d'amyloïde bêta ni la charge en plaques.
Cet essai de Phase I en doses uniques croissantes (SAD) était une étude première chez l'homme réalisée dans un seul centre. Quarante volontaires sains ont reçu des doses orales croissantes afin d'évaluer la sécurité et la tolérance. L'étude a été complétée en environ trois mois. Les données précliniques issues de trois laboratoires indépendants de souris transgéniques ont montré que le PRI-002 administré par voie orale améliorait la cognition et ralentissait la neurodégénérescence, même dans des conditions de traitement non préventif, et les taux plasmatiques obtenus chez l'animal ont été reproduits chez l'humain après une dose orale unique.
Si le médicament démontre une sécurité acceptable dans cet essai et les suivants, il pourrait représenter une approche mécanistiquement distincte du traitement de la maladie d'Alzheimer — une approche qui contourne la stratégie centrée sur les plaques, laquelle a échoué dans tant d'essais en phase avancée. Sa disponibilité par voie orale constituerait également un avantage pratique majeur par rapport aux biologiques administrés par perfusion.
Des mises en garde importantes s'appliquent : ce résumé est fondé sur le seul abstract, aucun résultat d'efficacité ni résultat détaillé de sécurité n'est disponible ici, et les essais de Phase I chez des volontaires sains n'établissent pas si le médicament est efficace chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Des essais beaucoup plus larges et plus longs seraient nécessaires pour démontrer un bénéfice clinique.
Principales conclusions
- Contraloid acetate completed a first-in-human Phase I trial in 40 healthy volunteers assessing safety and tolerability.
- The drug targets toxic amyloid-beta oligomers by disassembling them into monomers, not by reducing total amyloid or plaques.
- As an all-D-peptide, Contraloid resists enzymatic breakdown and crosses the blood-brain barrier after oral dosing.
- Plasma levels achieved in preclinical mouse models were replicated in humans after a single oral dose.
- Preclinical studies in three independent labs showed improved cognition and slowed neurodegeneration with oral treatment.
Méthodologie
Il s'agissait d'un essai clinique de phase I monocentrique, premier chez l'homme, à dose unique croissante, ayant recruté 40 volontaires adultes en bonne santé. Les participants ont reçu des doses orales croissantes de Contraloid acetate afin d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité du produit. L'essai s'est déroulé d'avril à juillet 2018 et est désormais terminé.
Limites de l'étude
Ce résumé est basé uniquement sur le résumé de l'étude, les données complètes de l'essai n'étant pas accessibles au public ; les données détaillées sur les résultats de sécurité, les taux d'événements indésirables et les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas disponibles ici. L'essai a été mené exclusivement chez des volontaires sains, de sorte qu'aucune conclusion sur l'efficacité ou la tolérance chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ne peut être tirée. Les essais de phase I sont conçus pour évaluer la sécurité, et non l'efficacité, et des résultats positifs à ce stade ne permettent pas de prédire un bénéfice clinique dans des populations malades.
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