Le composé Rh4 du ginseng combat le cancer colorectal en remodelant les bactéries intestinales et les acides biliaires

Le cancer colorectal se classe au deuxième rang des causes de décès par cancer dans le monde, et des données probantes émergentes établissent un lien entre la dysbiose du microbiote intestinal et son développement. Cette étude de la Northwest University a examiné si le ginsénoside Rh4 (Rh4), un composé bioactif rare issu du <em>Panax ginseng</em> (pureté ≥98%), pouvait supprimer le CCR en modulant les bactéries intestinales et leurs productions métaboliques. En utilisant le modèle murin AOM/DSS de cancer colorectal associé à la colite — un modèle bien validé —, les chercheurs ont administré 60 mg/kg de Rh4 par jour par gavage oral et ont suivi la formation tumorale, l'intégrité de la barrière intestinale, les marqueurs immunitaires ainsi que la composition du microbiome sur une période de traitement à cycles multiples.

Le traitement par Rh4 a significativement amélioré les taux de survie, réduit la perte de poids corporel et diminué le raccourcissement du côlon par rapport aux témoins AOM/DSS non traités. Le nombre et le volume des tumeurs étaient nettement réduits dans le groupe Rh4 (p<0,01 et p<0,001 respectivement). L'analyse histopathologique par coloration H&E a confirmé une réduction des lésions muqueuses et de la dysplasie. Le nombre de cellules caliciformes a augmenté avec le traitement par Rh4, indiquant une restauration de la fonction de barrière muqueuse, et les dosages de perméabilité intestinale FD4 ont montré une réduction significative de la perméabilité intestinale. L'expression protéique des marqueurs de jonctions serrées Claudin-1 et E-cadherin était élevée, confirmant la réparation structurelle de la barrière.

Pour confirmer la dépendance au microbiote intestinal, l'équipe a traité des souris avec un cocktail antibiotique à large spectre (ampicillin, neomycin, metronidazole, vancomycin) afin de dépléter le microbiome. En conditions axéniques, le Rh4 a perdu son efficacité anti-tumorale, démontrant que des bactéries intestinales intactes sont nécessaires. La transplantation de microbiote fécal (FMT) de souris donneuses traitées au Rh4 vers des receveurs dont le microbiome avait été déplété par antibiotiques a permis de transférer avec succès le phénotype anti-tumoral, fournissant ainsi une preuve causale solide. Le séquençage 16S rRNA d'échantillons fécaux a montré que le Rh4 augmentait significativement la diversité alpha et enrichissait spécifiquement <em>Akkermansia muciniphila</em>, tout en réduisant les genres pathogènes, notamment <em>Fusobacterium</em> et <em>Escherichia-Shigella</em>.

Le profilage métabolomique par spectrométrie de masse UPLC-Q Exactive HF a identifié le métabolisme des acides biliaires comme la voie la plus significativement altérée. Plus précisément, le Rh4 a élevé les taux fécaux d'UDCA. La colonisation orale par <em>A. muciniphila</em> (1×10⁹ UFC/jour pendant trois semaines) a reproduit ce déplacement du profil des acides biliaires, et des analyses mécanistiques ont confirmé que <em>A. muciniphila</em> amplifiait l'activité de la 7α-hydroxystéroïde déshydrogénase (7α-HSDH), l'enzyme clé convertissant les acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires, dont l'UDCA. L'analyse transcriptomique par séquençage RNA a identifié l'axe FXR-TLR4-NF-κB comme la cascade de signalisation en aval. L'UDCA activait le récepteur farnésoïde X (FXR), qui supprimait à son tour TLR4 et la phosphorylation en aval de NF-κB (p-p65), réduisant l'expression des cytokines pro-inflammatoires et le marqueur de prolifération tumorale Ki-67.

Enfin, une supplémentation directe en UDCA (100 mg/kg par gavage quotidien) dans un modèle murin syngénique de tumeurs CT26 a reproduit les effets anti-tumoraux, avec une réduction de la croissance tumorale et une diminution de la signalisation NF-κB, confirmant l'UDCA comme médiateur fonctionnel. Pris dans leur ensemble, ces résultats constituent une chaîne mécanistique complète : Rh4 → enrichissement en <em>A. muciniphila</em> → activation de la 7α-HSDH → production d'UDCA → activation de FXR → suppression de TLR4/NF-κB → réduction du CCR. L'étude positionne le Rh4 comme un composé naturel ciblant le microbiome prometteur pour la prévention du CCR, et fournit une justification scientifique aux stratégies thérapeutiques à base d'UDCA.