Des couches cellulaires cachées dans les canaux pancréatiques révèlent pourquoi certains cancers du pancréas sont plus mortels

Le cancer du pancréas demeure l'un des cancers les plus meurtriers, en partie parce que sa diversité biologique reste encore mal comprise. La plupart des recherches se concentrent sur la tumeur elle-même, mais on s'est moins intéressé à la mesure dans laquelle les tumeurs ressemblent à l'architecture tissulaire normale dont elles sont issues — et à ce que cette ressemblance implique pour les résultats des patients.

Cette étude visait à créer une carte cellulaire à résolution spatiale du système canalaire pancréatique humain, en examinant à la fois le tissu sain et deux types de cancers : l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) et le plus rare carcinome adénosquameux du pancréas (ASCP). Les chercheurs ont utilisé plusieurs plateformes de transcriptomique spatiale, le séquençage d'ARN unicellulaire, l'immunofluorescence multiplexée ainsi que la manipulation génétique de lignées cellulaires et de cultures humaines primaires afin de caractériser des populations distinctes de cellules canalaires.

Dans le tissu sain, les chercheurs ont identifié une stratification luminale-basale au sein des canaux pancréatiques de plus grande taille. Les cellules positives à la kératine-5 présentaient des signatures géniques de cellules souches et de cellules basales. À résolution unicellulaire, ces cellules se répartissaient en deux groupes : les cellules basales (BAS) positives à ΔNp63 et un sous-type luminal-B (LUM-B) négatif à ΔNp63 nouvellement décrit, exprimant des marqueurs jusqu'alors non rapportés, MUC4 et MUC16. Ces deux populations occupent des positions spatiales distinctes dans l'architecture canalaire normale.

Dans le cancer, les signatures BAS et LUM-B sont corrélées au PDAC de type basal — un sous-type particulièrement agressif — et associées à une survie des patients significativement plus faible. Cependant, le PDAC brouille ces identités cellulaires sur le plan spatial, fragmentant l'architecture normale. En revanche, l'ASCP préserve les identités BAS et LUM-B de manière spatialement organisée, ce qui suggère qu'il s'agit d'un type tumoral biologiquement distinct méritant une classification et des stratégies thérapeutiques séparées. ΔNp63 a été identifié comme un régulateur clé de la plasticité cellulaire dans la transition de l'état normal à l'état cancéreux.

Ces résultats ont des implications pour la façon dont les cancers du pancréas sont classifiés et traités. Reconnaître que des identités cellulaires natives distinctes sont préservées de manière différentielle selon les sous-types tumoraux pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour le développement de thérapies et de biomarqueurs spécifiques à chaque sous-type.