TDP-43 microglial contrôle la santé de la myéline et la signalisation immunitaire cérébrale

TDP-43 est une protéine tristement célèbre pour son rôle dans les maladies neurodégénératives telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (DFT). Dans ces pathologies, TDP-43 se délocalise — quittant le noyau pour former des agrégats toxiques dans le cytoplasme. Alors que la recherche s'est principalement concentrée sur les neurones, cette nouvelle étude de l'Université de Lausanne et de ses collaborateurs pose une question différente : que se passe-t-il lorsque les microglies perdent la fonction de TDP-43 ?

Les microglies sont les sentinelles immunitaires du cerveau, chargées d'éliminer les débris cellulaires, de façonner les circuits neuronaux et de maintenir la myéline — l'isolation graisseuse qui entoure les fibres nerveuses. À l'aide d'un modèle murin dans lequel TDP-43 a été sélectivement invalidé dans les microglies, les chercheurs ont combiné l'IRM, la microscopie confocale, la microscopie électronique et la transcriptomique spatiale pour caractériser les conséquences avec un niveau de détail remarquable.

Les résultats ont été frappants. Les souris dépourvues de TDP-43 microglial ont présenté des modifications structurelles cérébrales et des anomalies de la myéline dès le début du développement postnatal. La transcriptomique spatiale a révélé une signature génique de réponse à l'interféron élevée, associée à un dysfonctionnement des oligodendrocytes — les cellules responsables de la production de myéline. Les souris adultes ont développé des déficits moteurs, ce qui suggère que la perturbation précoce de la myéline a eu des conséquences fonctionnelles durables.

Sur le plan mécanistique, l'étude a mis en évidence deux défauts clés. Premièrement, les microglies déficientes en TDP-43 n'étaient plus capables d'engloutir et de dégrader efficacement la myéline, perturbant ainsi le processus normal de maturation essentiel au câblage sain du cerveau. Deuxièmement, la perte de TDP-43 a provoqué un épissage aberrant du gène Tyrobp — un exon cryptique était incorrectement inclus, produisant une protéine DAP12 tronquée et dysfonctionnelle. DAP12 est le partenaire de signalisation de TREM2, un récepteur impliqué de manière critique dans les réponses microgliales à la neurodégénérescence et un gène majeur de risque de la maladie d'Alzheimer.

Ces résultats positionnent TDP-43 microglial comme un gardien à la fois de l'intégrité de la myéline et de la signalisation immunitaire TREM2-DAP12. Ce mécanisme, jusqu'alors méconnu, pourrait aider à expliquer pourquoi la pathologie TDP-43 provoque des dommages neurologiques aussi étendus — et désigne les microglies comme cible thérapeutique dans la SLA et la DFT.