Une stratégie anticancéreuse multi-médicaments bloque plus efficacement une voie de croissance clé que les médicaments pris isolément
La combinaison de deux médicaments ciblés associée à des modifications alimentaires montre un potentiel anticancéreux supérieur dans des études en laboratoire sur les cancers du sein et de l'endomètre.
Résumé
Des chercheurs ont testé une approche multi-médicaments ciblant la voie PI3K/AKT/mTOR, qui contrôle la croissance cellulaire et est fréquemment mutée dans les cancers. Ils ont combiné le serabelisib (inhibiteur de PI3K) avec le sapanisertib (inhibiteur de mTOR), associés à un régime suppresseur d'insuline, dans des modèles de cancers du sein et de l'endomètre. Cette combinaison a bloqué les signaux de croissance tumorale de manière plus complète que les médicaments utilisés en monothérapie, tels que l'alpelisib ou l'everolimus, atteignant une puissance nanomolaire et une régression tumorale complète dans des études sur la souris. L'approche a permis de surmonter les mécanismes de résistance courants qui limitent l'efficacité des traitements à agent unique.
Résumé détaillé
La voie PI3K/AKT/mTOR agit comme un système de contrôle central de la croissance cellulaire et du métabolisme, ce qui en fait une cible de choix pour le traitement du cancer. Cependant, les médicaments ciblant un point unique de cette voie ont montré des résultats limités en raison de la réactivation par rétroaction, des mutations de résistance et des pics d'insuline induits par le traitement qui réactivent les signaux de croissance.
Des chercheurs de Faeth Therapeutics ont testé une approche multi-nœuds combinant le serabelisib (un inhibiteur de PI3K-alpha) et le sapanisertib (un inhibiteur de mTOR bloquant les deux complexes mTORC1 et mTORC2). Ils ont étudié cette combinaison sur des lignées cellulaires de cancer du sein et de l'endomètre ainsi que sur des modèles murins, en la comparant à des médicaments approuvés à agent unique et à de nouveaux agents expérimentaux.
La combinaison a largement surpassé les médicaments à agent unique dans le blocage de l'activité de la voie. Tandis que des médicaments comme l'alpelisib, l'everolimus et le capivasertib pouvaient réduire certains signaux de croissance, ils n'ont pas réussi à bloquer la phosphorylation de 4E-BP1 — une protéine essentielle qui contrôle la croissance des cellules cancéreuses. La combinaison serabelisib-sapanisertib a permis d'atteindre une inhibition quasi complète de la voie, avec des valeurs moyennes d'IC50 de 5,5 à 32 nanomolaires, contre des concentrations micromolaires nécessaires pour les médicaments à agent unique.
Dans les études sur modèles murins, l'ajout de la chimiothérapie par paclitaxel et d'un régime alimentaire suppresseur d'insuline à la combinaison médicamenteuse a permis d'obtenir une inhibition complète de la croissance tumorale ainsi qu'une régression. L'approche est restée efficace pour différents profils de mutations, notamment la perte de PTEN et diverses mutations de PIK3CA. La combinaison a également bien fonctionné avec d'autres traitements anticancéreux, tels que les inhibiteurs de CDK4/6 et les hormonothérapies.
Cette recherche apporte un soutien mécanistique aux essais cliniques en cours évaluant l'inhibition multi-nœuds de la voie PI3K, notamment un essai de phase 1b montrant des taux de réponse proches de 50 % dans les cancers résistants aux traitements.
Principales conclusions
- Dual drug combination blocked cancer growth signals 10-100x more potently than single drugs
- Approach overcame resistance mechanisms that limit current PI3K pathway inhibitors
- Complete tumor regression achieved when combined with chemotherapy and dietary intervention
- Strategy remained effective across multiple cancer-driving mutations
- Combination worked synergistically with existing cancer treatments
Méthodologie
Les chercheurs ont testé des combinaisons de médicaments sur des lignées cellulaires de cancer du sein et de l'endomètre présentant diverses mutations de la voie PI3K, en mesurant l'activité de cette voie par la phosphorylation des protéines. Des études de xénogreffe chez la souris ont évalué l'inhibition de la croissance tumorale avec des traitements combinés, incluant des interventions diététiques.
Limites de l'étude
Étude menée uniquement sur des modèles précliniques. La tolérance clinique de cette association médicamenteuse reste à établir pleinement. Les mécanismes de résistance à long terme et les critères optimaux de sélection des patients nécessitent des investigations complémentaires.
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