La supplémentation en myo-inositol réduit les crises dans une encéphalopathie épileptique pédiatrique rare

Les encéphalopathies développementales et épileptiques (EDE) comptent parmi les affections neurologiques les plus sévères et les plus réfractaires aux traitements de l'enfance, associées à un handicap permanent et à une mortalité précoce. PLCB1 code la phospholipase C bêta-1, une enzyme centrale dans la signalisation des phosphoinositides. Les variants avec perte de fonction ou les délétions de PLCB1 altèrent la cascade des inositols phosphates en aval, entraînant un appauvrissement en myo-inositol intracellulaire et extracellulaire au niveau des synapses. La justification de la supplémentation repose sur l'idée que la restauration du myo-inositol synaptique pourrait rétablir une dynamique membranaire normale et réduire l'hyperexcitabilité neuronale pathologique caractéristique des EDE.

Le cas clinique porte sur un garçon diagnostiqué avec une EDE liée à PLCB1, ayant été mis en échec par plusieurs antiépileptiques standards. L'équipe de recherche du Boston Children's Hospital a instauré une supplémentation entérale chronique en myo-inositol en thérapie adjuvante. Les taux de myo-inositol ont été monitorés en série dans trois compartiments — plasma, urine et LCR — par dilution isotopique stable avec chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse à surveillance d'ions sélectionnés (GC/MS), une méthode analytique hautement sensible et quantitative. La structure et la fonction cérébrales ont été suivies longitudinalement par spectroscopie par résonance magnétique (SRM), IRM structurale et enregistrements EEG, offrant une image multimodale de la réponse au traitement.

Le traitement a été bien toléré, sans événements indésirables rapportés tout au long de la période de surveillance, satisfaisant aux exigences de sécurité alignées sur les critères FDA. Sur le plan clinique, le patient a présenté une réduction significative de la charge épileptique, accompagnée d'une stabilisation radiographique de l'atrophie cérébrale — un résultat particulièrement marqué au cours des première et deuxième années de vie, période où le cerveau est le plus plastique et le plus vulnérable. Les taux de myo-inositol dans le LCR ont augmenté sous supplémentation, indiquant qu'une administration entérale peut franchir efficacement la barrière hémato-encéphalique ou la voie du plexus choroïde pour élever les concentrations dans le SNC — une donnée pharmacocinétique non triviale pour cette molécule hydrophile.

Pour étayer mécanistiquement la justification du traitement, l'équipe a utilisé un modèle murin knockout Slc5a3 — des souris dépourvues du gène du cotransporteur sodium/myo-inositol 2, essentiel au transport de l'inositol dans le SNC. Les souriceaux knockout nés de mères porteuses non traitées meurent en période périnatale. Lorsque des souris porteuses Slc5a3 gestantes ont reçu une supplémentation en myo-inositol, la teneur en myo-inositol dans le LCR des souriceaux knockout était mesurément augmentée et, fait crucial, cette intervention a prévenu leur décès. Cette découverte préclinique apporte un solide soutien mécanistique à l'hypothèse selon laquelle le myo-inositol synaptique extracellulaire joue un rôle essentiel et jusqu'alors sous-estimé dans le développement cérébral prénatal et postnatal précoce, ainsi que dans la survie.

Le mécanisme proposé relie le myo-inositol à la régulation du potentiel membranaire : la molécule pourrait contribuer au maintien d'un état hyperpolarisé de type fœtal dans les neurones en développement, élevant ainsi le seuil de décharge pathologique. Cela se distingue conceptuellement des mécanismes conventionnels des antiépileptiques (blocage des canaux sodiques, potentialisation GABAergique, etc.) et représente une stratégie thérapeutique potentiellement orthogonale. Les auteurs soutiennent que cela est particulièrement pertinent en début de vie, période où l'excitabilité neuronale est intrinsèquement élevée et où les crises liées aux EDE sont les plus dévastatrices et les plus réfractaires. Compte tenu de la bonne tolérance, de la formulation accessible et des données précliniques étayantes, les auteurs appellent à la réalisation d'essais cliniques prospectifs sur le myo-inositol à haute dose chez les nourrissons atteints d'encéphalopathie épileptique sévère, en particulier ceux présentant des altérations des voies de signalisation des phosphoinositides.