Un nouvel inhibiteur de KRAS atteint un taux de réponse de 63 % dans le cancer du pancréas, une maladie souvent fatale

L'adénocarcinome canalaire du pancréas (PDAC) demeure l'un des cancers les plus létaux, avec des taux de survie à cinq ans inférieurs à 15 %. Environ 40 % des cas de PDAC présentent la mutation KRAS-G12D, ce qui en fait le principal driver oncogénique de cette maladie et une cible thérapeutique prioritaire. Jusqu'à récemment, KRAS était considéré comme « indrogable », mais une nouvelle génération d'inhibiteurs a changé la donne — la plupart sont des médicaments oraux limités par leur toxicité gastro-intestinale et une pénétration tumorale insuffisante.

HRS-4642 adopte une approche différente. Il s'agit d'un inhibiteur non covalent de haute affinité ciblant KRAS-G12D, formulé sous forme de nanoparticule liposomale pour une administration intraveineuse. Cette conception vise à améliorer l'accumulation du médicament au sein des tumeurs et à prolonger l'inhibition de la cible, surmontant potentiellement les limites des inhibiteurs oraux de KRAS.

Cet essai de phase 1b/2 a recruté 31 patients atteints d'un PDAC avancé portant la mutation KRAS-G12D, dans plusieurs centres oncologiques chinois. En phase 1b, aucune toxicité limitant la dose n'a été identifiée, et un schéma posologique de 500 mg au jour 1 suivi de 1 200 mg au jour 8 toutes les trois semaines a été retenu comme dose recommandée pour la phase 2. HRS-4642 a été associé au nab-paclitaxel et à la gemcitabine, un protocole de chimiothérapie standard.

Avec un suivi médian de 12,3 mois, le taux de réponse objectif confirmé parmi les 30 patients naïfs de traitement a atteint 63,3 % — bien au-delà de ce qu'obtient généralement la chimiothérapie seule, et satisfaisant ainsi au critère d'évaluation principal de l'essai. Des événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou supérieur sont survenus chez 90,3 % des patients, principalement sous forme de toxicités hématologiques cohérentes avec le protocole de chimiothérapie de base. Fait notable, aucun patient n'a interrompu le traitement ni n'est décédé en raison d'une toxicité liée au médicament.

Ces résultats sont cliniquement significatifs. Un taux de réponse de 63 % dans le PDAC, l'un des défis les plus difficiles en oncologie, représenterait une avancée majeure s'il était confirmé dans des études de plus grande envergure. La stratégie de formulation en nanoparticules intraveineuses pourrait offrir un modèle pour améliorer l'administration des médicaments dans les tumeurs solides de manière plus générale. Des essais randomisés de plus grande échelle s'imposent désormais.