Des scientifiques découvrent comment les cellules cancéreuses résistent aux rayonnements et une nouvelle façon de les stopper
Les chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses utilisent la protéine JAK1 pour survivre à la radiothérapie, mais que le ciblage de la protéine KIF18A permet de surmonter cette résistance.
Résumé
Des scientifiques ont découvert comment les cellules cancéreuses de la tête et du cou résistent à la radiothérapie grâce à une protéine appelée JAK1. Lorsque JAK1 est absent, les cellules cancéreuses survivent mieux aux rayonnements en interrompant leur cycle de division cellulaire plus longtemps, ce qui leur laisse le temps de réparer les dommages causés à l'ADN. Cependant, les chercheurs ont identifié un point faible dans cette stratégie de survie. Ces cellules cancéreuses radiorésistantes deviennent vulnérables aux médicaments ciblant une autre protéine appelée KIF18A. Lorsque la radiothérapie et les inhibiteurs de KIF18A sont utilisés conjointement, les cellules cancéreuses subissent un stress fatal lors de la division cellulaire et meurent de manière plus efficace qu'avec la radiothérapie seule.
Résumé détaillé
Cette avancée dans la recherche sur le cancer révèle pourquoi certaines tumeurs résistent à la radiothérapie et propose une nouvelle approche thérapeutique prometteuse. Les scientifiques ont étudié le carcinome épidermoïde de la tête et du cou, un type de cancer agressif, afin de comprendre les mécanismes à l'origine de la résistance aux traitements.
Les chercheurs ont utilisé des techniques avancées de criblage génétique pour identifier les gènes qui permettent aux cellules cancéreuses de survivre aux rayonnements. Ils ont découvert que la perte de fonction de la protéine JAK1 rend les cellules cancéreuses plus résistantes aux rayonnements en leur permettant de marquer une pause plus longue lors de la division cellulaire, leur laissant ainsi le temps de réparer les dommages causés à l'ADN.
L'équipe a constaté que les cellules cancéreuses déficientes en JAK1 présentent un arrêt prolongé du cycle cellulaire et une progression retardée vers la catastrophe mitotique, processus par lequel les cellules endommagées meurent lors de la division. Ces cellules ont montré une activation réduite des protéines clés PLK1 et AURKA, entraînant des schémas anormaux de division cellulaire, notamment une tétraploïdie.
Fait crucial, les chercheurs ont identifié une vulnérabilité thérapeutique : les cellules cancéreuses résistantes aux rayonnements deviennent hautement sensibles à l'inhibition de KIF18A. Le médicament sovilnesib, qui cible KIF18A, génère un stress mitotique fatal lorsqu'il est associé à la radiothérapie, tuant ainsi efficacement des cellules cancéreuses auparavant résistantes.
Pour la longévité et l'optimisation de la santé, cette recherche fait progresser le traitement personnalisé du cancer en identifiant des biomarqueurs pour la sélection thérapeutique. Les patients porteurs de tumeurs déficientes en JAK1 pourraient bénéficier de traitements combinés ciblant KIF18A en association avec la radiothérapie. Cette approche personnalisée pourrait améliorer les taux de survie et réduire la toxicité des traitements en tirant mieux parti des thérapies ciblées.
Ces résultats contribuent également à la compréhension des réponses cellulaires au stress et des mécanismes de réparation de l'ADN, des connaissances applicables au-delà du cancer à la recherche sur le vieillissement et aux stratégies de maintien de la santé cellulaire.
Principales conclusions
- JAK1 protein loss makes head and neck cancer cells resistant to radiation therapy
- JAK1-deficient cancer cells pause cell division longer, allowing DNA damage repair
- KIF18A inhibitor sovilnesib overcomes radiation resistance in JAK1-deficient tumors
- Combination therapy creates fatal mitotic stress in previously resistant cancer cells
- PLK1 and AURKA protein activation is reduced when JAK1 function is lost
Méthodologie
Les chercheurs ont utilisé un criblage génétique CRISPR-Cas9 en pool sur des lignées cellulaires de carcinome épidermoïde de la tête et du cou. Ils ont eu recours au marquage EdU et à l'imagerie de cellules vivantes pour suivre la progression du cycle cellulaire et le comportement mitotique. L'étude a évalué les effets de l'invalidation de JAK1 et de l'inhibition de KIF18A à l'aide du médicament sovilnesib.
Limites de l'étude
L'étude portait spécifiquement sur des lignées cellulaires de cancers de la tête et du cou ; les résultats pourraient donc ne pas s'appliquer à d'autres types de cancer. Des essais cliniques sont nécessaires pour confirmer l'innocuité et l'efficacité des associations d'inhibiteurs de KIF18A chez les patients humains.
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