Le talquetamab affiche un taux de réponse de 60 % chez les patients japonais atteints de myélome, sans toxicité limitant la dose

Le myélome multiple reste une pathologie maligne difficile à traiter, car la quasi-totalité des patients finissent par rechuter, même après les thérapies combinées modernes. Au Japon, environ 4 000 décès par an sont attribués au myélome, et les patients devenus réfractaires aux trois grandes classes médicamenteuses — inhibiteurs du protéasome, immunomodulateurs et anticorps anti-CD38 — présentent une survie globale médiane de seulement 12,4 mois, avec des taux de réponse d'environ 30 %. De nouveaux mécanismes d'action sont urgemment nécessaires pour cette population réfractaire aux trois classes.

Le talquetamab est un anticorps bispécifique humanisé de première classe qui se lie simultanément au CD3 sur les lymphocytes T et au GPRC5D sur les plasmocytes malins, redirigeant ainsi les lymphocytes T cytotoxiques pour éliminer les cellules myélomateuses. Le GPRC5D est fortement exprimé sur les plasmocytes, mais son expression est limitée dans les tissus normaux, ce qui en fait une cible intéressante. L'étude mondiale de phase 1/2 MonumenTAL-1 a établi deux doses recommandées pour la phase 2 — 400 µg/kg par semaine (QW) et 800 µg/kg toutes les deux semaines (Q2W) — avec des taux de réponse globale de 74,1 % et 71,7 %, respectivement. Cette étude japonaise de phase 1 a été conçue pour confirmer la sécurité, la tolérance et l'efficacité préliminaire spécifiquement dans une population de patients japonais.

L'étude a inclus 15 patients répartis sur 6 sites au Japon, entre mai 2021 et une date de clôture des données fixée au 9 février 2024. Les patients ont été répartis en trois cohortes : la cohorte 1 a reçu 135 µg/kg QW (n=4), la cohorte 2 a reçu 400 µg/kg QW (n=5) et la cohorte 3 a reçu 800 µg/kg Q2W (n=6). La population était lourdement prétraitée, avec une médiane de 5,0 lignes de traitement antérieures (intervalle 2–16), 73,3 % des patients ayant reçu une pentathérapie préalable, 80 % étant réfractaires aux trois classes et 20 % ayant précédemment reçu une thérapie par cellules CAR-T ciblant le BCMA. Des anomalies cytogénétiques à haut risque étaient présentes chez 66,7 % des patients.

Aucune toxicité limitant la dose, aucun décès lié au traitement, ni aucune réduction de dose ou arrêt de traitement liés aux événements indésirables n'ont été observés dans l'une ou l'autre des cohortes. Les événements indésirables émergents du traitement les plus fréquemment rapportés étaient la neutropénie (60,0 %), la lymphopénie (53,3 %) et le syndrome de relargage des cytokines (46,7 %), dont la majorité étaient de grade 1 ou 2. Les événements indésirables d'intérêt clinique liés au GPRC5D — dysgueusie, toxicité cutanée, troubles des ongles et sécheresse buccale — étaient tous de grade 2 ou inférieur. L'analyse pharmacocinétique a confirmé des augmentations dose-proportionnelles de l'exposition au talquetamab, cohérentes avec les données mondiales, sans accumulation inattendue ni signal d'immunogénicité.

Avec un suivi médian de 9,0 mois pour l'ensemble des cohortes, le taux de réponse globale (ORR ; réponse partielle ou meilleure) était de 60,0 % (IC à 95 % : 32,3 %–83,7 %). Des réponses ont été observées dans la cohorte 1 (135 µg/kg QW : 2/4 patients), la cohorte 2 (400 µg/kg QW : 3/5 patients) et la cohorte 3 (800 µg/kg Q2W : 4/6 patients). Le délai médian jusqu'à la première réponse était de 1,1 mois, et la durée médiane de la réponse n'avait pas été atteinte au moment de l'analyse. Ces résultats sont cohérents avec ceux de l'étude mondiale MonumenTAL-1, ce qui conforte la confiance dans la transposabilité de l'efficacité du talquetamab entre différentes populations ethniques et soutient son application réglementaire et clinique au Japon pour les myélomes multiples en rechute ou réfractaires (MMRR) lourdement prétraités.