Sous-types de cancer de la thyroïde décryptés : des mécanismes moléculaires aux thérapies ciblées

Le cancer de la thyroïde est devenu une préoccupation mondiale de santé publique, se classant au septième rang des tumeurs malignes les plus fréquentes dans le monde en 2022 avec plus de 821 000 cas recensés. La maladie touche de manière disproportionnée les femmes ainsi que les personnes présentant des prédispositions génétiques ou des antécédents familiaux. Cette revue examine de manière systématique les fondements moléculaires, les innovations diagnostiques et les avancées thérapeutiques des quatre principaux sous-types histologiques : le CPT (85–90 % des cas), le CFT (~10 %), le CMT (1–5 %) et le CAT (1–2 %). Chaque sous-type présente des signatures moléculaires distinctes qui imposent des approches de prise en charge spécifiques plutôt qu'une stratégie uniforme.

Le paysage moléculaire du CPT est dominé par la mutation BRAF V600E, détectable par immunohistochimie avec une sensibilité groupée de 96,8 % (IC 95 % : 94,1–98,3 %). Cette mutation active de manière constitutive la cascade MAPK/MEK/ERK, régule à la hausse l'hexokinase-2 et favorise une reprogrammation métabolique via la glycolyse aérobie. Les ARN non codants jouent un rôle tout aussi important : le lncRNA MALAT1 et le hsa-miR-1270 sont surexprimés dans les lignées cellulaires de CPT telles que TPC-1 et K1, tandis que des facteurs suppresseurs de tumeur comme FAM111B limitent le flux glycolytique, et que SLC6A15 inhibe la migration et l'invasion via la signalisation ICAM-1. Les voies PI3K/AKT/mTOR et Wnt/β-caténine constituent également des axes thérapeutiques exploitables dans le CPT.

Le CFT est caractérisé par des mutations RAS qui activent à la fois les voies MAPK et PI3K/AKT, permettant un métabolisme lipidique accru et une plus grande invasivité par rapport au CPT, avec des taux plus élevés de métastases à distance au niveau des poumons et des os. Les régulateurs clés mis en évidence dans cette revue comprennent METTL16, qui interagit avec la stéaroyl-CoA désaturase 1 pour activer les voies du métabolisme lipidique, et la protéine 1 contenant un domaine de sclérostine (SOSTDC1), qui module la progression du CFT. Le CMT, issu des cellules C parafolliculaires sécrétant de la calcitonine, est fortement associé à des mutations gain de fonction du proto-oncogène RET, avec une prédisposition héréditaire notable. Une conclusion importante est l'implication de la voie du point de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1 dans le CMT, ouvrant une voie crédible d'immunothérapie, parallèlement à de nouveaux systèmes d'administration de médicaments utilisant l'AB3 encapsulé dans des micelles.

Le CAT est le sous-type le plus léthal, défini par des mutations récurrentes du promoteur TERT et de TP53, l'activation des fibroblastes associés au cancer via la signalisation CREB3L1, et une invasivité médiée par HN1-stathmine 1. Sur le plan diagnostique, la revue met en évidence un arsenal de biomarqueurs en expansion : les signatures de la stanniocalcine-1 sérique et du miR-26b-5p pour la détection du CPT et du CMT, la différenciation basée sur la radiomique du CAT par rapport aux autres sous-types, et l'imagerie optique pour le diagnostic peropératoire de précision. Ces outils sont appelés à compléter, voire à terme à réduire, le recours à la biopsie invasive par aspiration à l'aiguille fine.

Sur le plan thérapeutique, la revue établit un cadre clair associant sous-types et médicaments : le vémurafénib cible BRAF/MEK dans le CPT, le sorafénib agit comme inhibiteur multikinase dans le CFT, le vandétanib bloque la signalisation RET dans le CMT, et des associations berbérine-doxorubicine sont à l'étude pour surmonter la chimiorésistance dans le CAT. Les interventions métaboliques, notamment la metformine pour la modulation du glucose dans le CPT, ajoutent une dimension supplémentaire à la thérapie combinée. Les auteurs soulignent que la compréhension de l'architecture moléculaire spécifique à chaque sous-type est essentielle pour traduire ces avancées mécanistiques en une amélioration des résultats cliniques, et ils appellent à la conduite d'études mécanistiques et cliniques supplémentaires, en particulier pour les sous-types CFT, CMT et CAT moins étudiés.