La perte du gène TSC2 perturbe le développement cérébral en bloquant la production de protéines clés

Cette étude révolutionnaire explique pourquoi les patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville (TSC) développent souvent de l'autisme et de l'épilepsie, ouvrant potentiellement de nouvelles voies thérapeutiques pour ces affections difficiles à traiter. La TSC est causée par des mutations des gènes TSC1 ou TSC2, entraînant une hyperactivation de la signalisation mTOR ainsi que divers symptômes, notamment des tumeurs cérébrales et des troubles du neurodéveloppement.

Les chercheurs ont utilisé la technologie CRISPR pour créer des cellules progénitrices neurales à partir d'un patient atteint de TSC2, puis ont étudié la manière dont la perte de TSC2 affecte le développement cérébral précoce. Ils ont eu recours à un profilage avancé des polysomes pour examiner la production de protéines à travers des milliers de gènes simultanément.

La découverte majeure est que la perte de TSC2 supprime de façon importante la traduction des gènes associés aux troubles du spectre autistique, à l'épilepsie et à d'autres affections du neurodéveloppement. Cela explique la base moléculaire de la fréquence avec laquelle les patients atteints de TSC développent ces symptômes neurologiques. Les traitements actuels comme la rapamycine ciblent mTOR, mais ne parviennent pas à traiter les problèmes de neurodéveloppement.

De manière remarquable, deux médicaments expérimentaux se sont révélés prometteurs : le RMC-6272 (un inhibiteur spécifique de mTOR) et l'eFT-508 (ciblant les protéines MNK1/2) ont tous deux rétabli une production protéique normale à partir des gènes affectés et ont corrigé les défauts développementaux dans des modèles de laboratoire. Contrairement à la rapamycine, le RMC-6272 a réussi à inverser les anomalies cellulaires.

Ces résultats suggèrent que le ciblage de voies spécifiques de synthèse des protéines pourrait permettre de traiter les aspects du neurodéveloppement liés à la TSC, à l'autisme et à l'épilepsie — des affections qui manquent actuellement de thérapies efficaces. Cette recherche fournit une feuille de route moléculaire pour développer des traitements s'attaquant à la cause profonde plutôt qu'aux seuls symptômes.