La mi-vie des femmes est la fenêtre critique pour la prévention de la maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer touche plus de 55 millions de personnes dans le monde, avec des projections dépassant 150 millions d'ici 2050. Les femmes en supportent une part disproportionnée : elles représentent près des deux tiers de l'ensemble des cas de MA, et le risque à vie pour une femme de 45 ans est d'environ 1 sur 5 — soit le double de celui d'un homme du même âge. La MA est la principale cause de décès chez les femmes de plus de 65 ans et la seule grande maladie neurodégénérative liée à l'âge qui tue davantage de femmes que d'hommes. Cette revue du Dr Lisa Mosconi, de Weill Cornell, soutient que des processus biologiques spécifiques au sexe, et pas seulement la longévité relative, sous-tendent ces disparités, et que le vieillissement neuroendocrinien au milieu de la vie représente la cible de prévention la plus concrète identifiée à ce jour.

Des méta-analyses de données d'incidence regroupées confirment un excès de risque de MA chez les femmes modeste mais constant à l'échelle mondiale (HR 1,12, IC 95 % 1,02–1,23), la disparité étant bien plus marquée dans les pays à revenu faible et intermédiaire (HR 1,73, IC 95 % 1,25–2,39). Bien que certaines études individuelles ne rapportent aucune différence d'incidence selon le sexe, les études portant sur des participants plus âgés (75 ans et plus) avec des périodes de suivi plus longues — comme le projet Kungsholmen en Suède et la cohorte PAQUID en France — font systématiquement état d'une incidence de MA plus élevée chez les femmes. La revue souligne que se concentrer uniquement sur l'incidence en fin de vie passe à côté des processus biologiques antérieurs spécifiques au sexe féminin qui débutent au milieu de la vie, la pathologie de la MA (dépôt d'amyloïde-β, enchevêtrements de tau, neurodégénérescence) pouvant commencer entre 45 et 65 ans, bien avant l'apparition des symptômes aux alentours de 72 ans.

La transition ménopausique, survenant généralement entre 51 et 52 ans, coïncide précisément avec le début de cette phase préclinique de la MA et l'augmentation du risque à vie chez la femme. La perte d'estradiol à la ménopause supprime un mécanisme neuroprotecteur essentiel : l'estradiol réduit normalement l'inflammation, inhibe la phosphorylation de la tau, favorise le traitement non amyloïdogène de l'APP et diminue la neurotoxicité de l'Aβ. Parallèlement, la hausse de la FSH et de la LH favorise les processus amyloïdogènes. Des études sur les biomarqueurs menées chez des femmes d'âge moyen stratifiées selon leur statut ménopausique montrent que les femmes ménopausées (et, dans une moindre mesure, les femmes en périménopause) présentent une charge cérébrale en amyloïde et en tau significativement plus élevée, un métabolisme cérébral du glucose plus faible, des volumes de substance grise et de substance blanche réduits dans les régions vulnérables à la MA, une production mitochondriale d'ATP altérée et une charge plus importante en hypersignaux de la substance blanche, par rapport aux femmes préménopausées et aux hommes du même âge — même après ajustement statistique pour l'âge.

Plusieurs variables spécifiques de l'histoire reproductive modulent fortement ce risque. Des méta-analyses portant sur jusqu'à 5 millions de femmes montrent qu'une ménopause tardive (après 55 ans) est associée à une réduction de 33 % du risque de MA et de 13 % du risque de démence toutes causes confondues. À l'inverse, une ménopause précoce est associée à une augmentation de 37 % du risque de démence, une insuffisance ovarienne prématurée à une augmentation de 18 %, et une ovariectomie bilatérale avant 45 ans à une augmentation pouvant atteindre 70 % dans certaines études (avec une augmentation globale de 8 % quel que soit l'âge). Les femmes atteintes de SOPK ont développé une démence près de deux décennies plus tôt que des témoins appariés dans une cohorte canadienne en population générale. Une durée de vie reproductive plus courte (≤ 34 ans) est associée à une augmentation de 14 % du risque de démence (RR 1,14, IC 95 % 1,05–1,24), tandis que des durées plus longues (≥ 38 ans) confèrent une réduction de 9 % du risque (RR 0,91, IC 95 % 0,83–0,99).

Sur le plan des interventions, les données relatives au traitement hormonal de la ménopause (THM) sont mitigées, mais orientées dans un sens prometteur lorsque le moment d'initiation est pris en compte. La Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) a mis en évidence des effets neutres ou délétères lorsque le THM était initié en fin de vie (> 10 ans après la ménopause). En revanche, des études observationnelles et des sous-études biomarqueurs d'essais randomisés contrôlés indiquent qu'une initiation du THM au milieu de la vie est associée à une réduction du risque de MA et de démence, en particulier chez les femmes ayant subi une hystérectomie ou une ovariectomie. Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERM) tels que le tamoxifène et les inhibiteurs stéroïdiens de l'aromatase sont également associés à une réduction de l'incidence de la MA dans des analyses basées sur Medicare, possiblement via une neuroprotection médiée par ERβ et une activité androgénique légère, respectivement. La revue conclut en appelant à de grands essais randomisés testant le THM chez des femmes en milieu de vie, à une stratification des individus à risque fondée sur les biomarqueurs, et à un changement de paradigme fondamental : considérer le vieillissement neuroendocrinien féminin au milieu de la vie comme une fenêtre de risque de MA distincte, limitée dans le temps et potentiellement modifiable, plutôt que comme un épiphénomène du vieillissement.