Longevity & AgingLa perte de BAP1 rend les cancers du foie vulnérables aux inhibiteurs de CDK4/6
Des chercheurs ont utilisé un criblage CRISPR à l'échelle du génome, combiné à un profilage transcriptomique, épigénomique et protéomique, pour identifier BAP1 comme partenaire de létalité synthétique avec les inhibiteurs de CDK4/6 dans les cancers hépatobiliaires. Sous inhibition prolongée de CDK4/6, la déubiquitinase BAP1 retire la marque d'histone H2AK119ub au niveau du promoteur de TCF4, activant les voies de signalisation WNT et EMT pour pousser les cellules tumorales vers un état de type cellule souche, tolérant aux médicaments. Le blocage de BAP1, par voie génétique ou pharmacologique, a considérablement amélioré l'efficacité de l'abemaciclib dans plusieurs modèles tumoraux murins et organoïdes dérivés de patients. Ces résultats mettent en évidence une voie d'échappement épigénétique que les cellules cancéreuses exploitent pour survivre au traitement par inhibiteurs de CDK4/6, et désignent l'inhibition de BAP1 comme une stratégie de combinaison cliniquement exploitable.
